Nuevos derivados de tetrazol dirigidos a la tubulina dotados de actividad antiproliferativa contra células de glioblastoma

Abstract

El aumento de la conciencia sobre la estructura de los microtúbulos ha convertido la tubulina en un objetivo relevante para la investigación de nuevas quimioterapias. Además, la sensibilidad particularmente alta de las células de glioblastoma multiforme (GBM) a la alteración de los microtúbulos podría abrir nuevas puertas en la búsqueda de nuevos tratamientos anti-GBM. Sin embargo, las dificultades para desarrollar potentes fármacos antitubulina dotados de propiedades farmacocinéticas mejoradas hacen necesaria la expansión de las campañas de química medicinal. La aplicación de una metodología de cribado de farmacóforo conjunto ayudó a optimizar este proceso, lo que llevó al desarrollo de un nuevo inhibidor de la tubulina basado en tetrazol. Teniendo en cuenta este andamiaje, hemos sintetizado una nueva familia de derivados de tetrazolos que lograron efectos antimitóticos notables contra un amplio panel de células cancerosas, especialmente contra células GBM, mostrando una alta selectividad en comparación con células no tumorales. Los compuestos también ejercían una alta solubilidad acuosa y se demostró que no eran sustratos de bombas de efluencia, superando así las principales limitaciones que normalmente se asocian con los agentes de unión a la tubulina. Ensayos de polimerización de tubulina, experimentos de inmunofluorescencia y estudios de citometría de flujo demostraron que los compuestos atacan la tubulina y detienen células en la fase G2/M, seguidas de la inducción de la apoptosis. Los experimentos de acoplamiento coincidieron con las interacciones propuestas en el sitio de colchicina y explicaron las relaciones estructura–actividad.